U Parizu je sredinom 12. stoljeća otvoreno drugo europsko sveučilište, čiji će studij filozofije četiri stoljeća kasnije završiti bivši španjolski vojnik Ignacije Loyola. On će s desetoricom studentskih kolega 1535. osnovati crkveni red Družbe Isusove. Ustroj pariškog studija poslužio je Loyoli kao temelj organizacije isusovačkog obrazovnog sustava, koji se sastojao od paneuropske mreže srednjoškolskih gimnazija i visokoškolskih akademija. Isusovačka akademija u Zagrebu osnovana je 23. rujna 1669.

Ukidanjem isusovačkog reda u 18. stoljeću, akademija će postati Kraljevskom akademijom znanosti, a 19. listopada 1874. zakonskim će se dekretom Franje Josipa svečano otvoriti moderno Sveučilište u Zagrebu.

Prve je školske godine na Sveučilište upisano 290 studenata, kojima je predavalo 25 nastavnika. Pravni i Filozofski fakultet se 1882. sele u zgradu nekadašnje bolnice i tvornice duhana na sjevernom obodu Sajmišnog trga, dok će Bogoslovni fakultet ostati na Kaptolu.

U sklopu Filozofskog fakulteta otvorene su katedre za matematiku, fiziku, kemiju, zoologiju, botaniku, mineralogiju i geologiju. Medicinski je otpočetka planiran kao četvrti fakultet, ali je s radom započeo tek potkraj 1917.

Osnivanje modernog Sveučilišta bilo je dijelom političkog programa hrvatskog pravnika, političara i književnika Ivana Mažuranića. Mažuranićevo će banovanje od 1873. do 1880. ostati upamćeno po velikim reformama pravosuđa, uprave i školstva, kojima se Hrvatska približila standardima liberalne Europe.